服用Finasteride與Dutasteride的副作用一直是大家所關心的問題,我們在來參考一篇關於這類藥物不良反應與安全性的探討文獻。
Adverse Effects and Safety of 5-alpha Reductase Inhibitors (Finasteride, Dutasteride): A Systematic Review
5-α還解酶抑制劑(Finasteride, Dutasteride)的不良反應與安全性:全面性的探討
Jason M. Hirshburg, MD, PhD, Petra A. Kelsey, BS, Chelsea A. Therrien, BS, A. Carlo Gavino, MD, and Jason S. Reichenberg, MD
 
摘要
Finasteride and dutasteride, both 5-alpha reductase inhibitors, are considered first-line treatment for androgenetic hair loss in men and used increasingly in women. In each case, patients are expected to take the medications indefinitely despite the lack of research regarding long-term adverse effects. Concerns regarding the adverse effects of these medications has led the United States National Institutes of Health to add a link for post-finasteride syndrome to its Genetic and Rare Disease Information Center. Herein, the authors report the results of a literature search reviewing adverse events of 5-alpha reductase inhibitors as they relate to prostate cancer, psychological effects, sexual health, and use in women. Several large studies found no increase in incidence of prostate cancer, a possible increase of high-grade cancer when detected, and no change in survival rate with 5-alpha reductase inhibitor use. Currently, there is no direct link between 5-alpha reductase inhibitor use and depression; however, several small studies have led to depression being listed as a side effect on the medication packaging. Sexual effects including erectile dysfunction and decreased libido and ejaculate were reported in as many as 3.4 to 15.8 percent of men. To date, there are very few studies evaluating 5-alpha reductase inhibitor use in women. Risks include birth defects in male fetuses if used in pregnancy, decreased libido, headache, gastrointestinal discomfort, and isolated reports of changes in menstruation, acne, and dizziness. Overall, 5-alpha reductase inhibitors were well-tolerated in both men and women, but not without risk, highlighting the importance of patient education prior to treatment.
皮膚科醫生跟家庭科醫生普遍使用finasteride與dutasteride做為治療男性與女性型態脫髮的第一線藥物。即使這些病人需要永遠使用這些藥物來維持頭髮生長,但是目前卻缺乏針對長期使用這些藥物會產生何種不良影響的研究。The United States National Institutes of Health因為對使用finasteride與dutasteride有疑慮所以在Genetic and Rare Disease Information Center網站上增加一個使用finasteride後的症候群的連結。目前的文獻大部分只研究這些藥物用較高劑量來治療良性前列腺增生,而缺少一般在皮膚科用來治療脫髮的較低劑量。此外, 因為女性會產生不良反應,所以5-α還解酶抑制劑(5ARI)用在這些女性病患身上有所限制。在此,作者檢視finsteride與dutasteride產生副作用的研究文獻並對結論做探討。
 
雄激素禿髮(AGA)是一種終端髮變成細胎毛且具有遺傳傾向的型態脫髮。這種脫髮非常常見,根據報導有80%以上的白人男性與50%女性在70歲的時後患有AGA。然而,男性與女性通常會表現出不同的掉髮模式。男性頭髮變稀疏的部位通常在額顳頭皮和頭皮頂部,而女性頭髮則是在頭皮中心。病人尋求治療的原因通常是因為掉髮會造成很大的心理壓力且會負面影響他們的生活品質。5-α還原酶(5AR)抑制劑,finasteride與dutasteride,最常用於穩定脫髮並促進長回頭髮。
 
二氫睪錮酮(DHT)在誘發AGA上扮演很重要的角色,而且是在5AR轉換循環睪錮酮的時後形成。AGA目前的療法主要是在組織層阻斷這個轉換。有3種已知的5AR受體同功酶,其中I型和II型在治療AGA中扮演重要的角色。I型5AR主要位於皮膚裡,包含皮脂腺與毛囊,而二型5AR位於頭皮,鬍鬚,胸部還有性器官與前列腺的毛囊內部根鞘。3種5AR的同功酶中,dutasteride可以抑制I型與II型,而finasteride只抑制II型。此外,dutasteride比finasteride在抑制II型效力高於3倍,抑制I型效力則高於100倍
 
方法
我們對1990年至2015年11月發表在Medline,Ovid和Google學者數據庫和搜索引擎進行了有關人類主題相關文章的搜索。所產生的參考文獻清單是以人工搜索,以確定有其他我們有興趣研究。
 
結果
前列腺癌
抗雄激素作用的藥物如finasteride與dutasteride被廣泛用於治療良性前列腺增生與尿滯留。這些藥物在前列腺癌的潛在效果引起越來越多的注意,以下的研究顯示前列腺癌細胞的生長與成熟是雄激素依賴性。一個叫前列腺癌的預防性試驗(PCPT)的開創性的研究評估finasteride在前列腺癌的長期效應。這個試驗將18,880名患者隨機分為安慰劑組和finasteride組,追蹤7年後,與安慰劑組相比,前列腺癌診斷率的相關風險降低25%。
 
不幸的是,這個研究的結果並沒有都很正面。在服用finateridek的病人族群裡診斷出前列腺癌的Gleason評分為7-10分的患者增加了27%。目前,Thompson等人追蹤原始PCPT試驗的病人群組18年後發表最新的生存數據。這項研究的結果顯示,相較於安慰劑,使用finasteride的病人他們切片結果確定為前列腺癌的診斷有降低(10.5% vs. 14.9%; risk ratio 0.70; confidence interval [CI] = 0.65-0.76),但是Gleason score 7-10分得到高度癌症的風險卻增加(3.5% finasteride group vs. 3.0% placebo; RR = 1.17; 95% CI 1.01.37)。儘管高度癌症發生率的增加,要特別注意的是18年後的追蹤,診斷為前列腺癌的患者在總體生存率或死亡率,兩組之間沒有差異。
 
有其他研究5ARIs的前列腺癌Gleason Socre,使用finasteride與沒有使用的病人間沒有發現統計上的顯著差異。Preston等人研究5ARIs與高度或致命的前列腺癌,在38,000位40歲到70歲男姓,在門診使用5ARIs對於高度的Gleason Socre沒有發現顯著的增加。此外,Lacy跟Kyprianou發現PCPT試驗與Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE)試驗都存在會使Gleason scores提高的遺傳偏差。當電腦程式試著去修正這樣的偏差時,使用finasteride與安慰劑的高度前列腺癌病人間,並無統計上的顯著差異。
 
Dutasteride用在前列腺癌的效果之前也有研究過。Andriole等人評估6,279位男性,將他們隨機分配到治療與安慰劑群組,追蹤4年後發現dutasteride群組的前列腺癌相關風險降低了22.5%(CI: 15.2-29.8)。那些做病理切片的男性中,有220個在dutasteridem群組的病人她們的Gleason scors是7-10分,相較於安慰劑組的233位病人。臨床上這樣的不算是個很有意義的數字,但是,3-4年的治療間,dutasteride組中有12個Gleason score of tumors分數8-10,在安慰劑組則是1 (p<0.003)。
 
目前,使用finasteride與dutasteride的病患會增加高度癌症的風險背後的原因還不明確。有兩個可能的理論被提出來解釋高度癌症的風險為何會增加,論點中心在於finasteride直接誘發癌症或造成檢測偏差。直接誘發的理論推測finasteride會直接促使更具侵略性的腫瘤生長。Kosaka等人觀察在三種不同的前列腺癌細胞系(雄激素依賴,非雄激素依賴,去勢抗性的前列腺細胞)中使用5ARI的人類前列腺癌的DNA複製。結果顯示,在雄激素依賴的細胞系中,5ARIs降低CDC6的表現(前複製過程中的標記)且誘發這個蛋白質在非雄激素依賴與去勢抗性的前列腺細胞中的表現。另一個研究發現,長期的抗雄激素治療會使前列腺癌細胞分裂成神經內分泌亞型的前列腺癌,會迅速傳播到整個身體而且預後很差。在這個研究中包括,非5ARIs等的finasteride與dutasteride,而是像diethylstilbestrol diphosphate, estramustine phosphate, and dexamethasone這些雄激素去除療法。
 
檢測偏差理論中認為finasteride會降低良性肥厚的前列腺基質但不會影響癌症細胞。因此受癌症影響的前列腺細胞很有可能導致病理切片有較高的Gleason scores。Lucia等人使用PCPT的樣本然後對一些理論進行分析。她們的結論是,在評估病理切片與前列腺切除術時,高級數的癌症在安慰劑組與finasteride組間沒有差異。治療組與安慰劑組的高級別活體組織切片的退化性賀爾蒙改變並沒有發現不同。最後,前列腺的體積有發現顯著差異(25.1 vs. 34.4cm3; p<0.001),這可能導致癌症的總體偵測的增加。此外,有人提出大多數的癌症都是混合性級數,而finasteride會降低低級數部分,使得診斷會比較偏向高級數癌症。
 
總之,檢驗5ARI使用的研究顯示,發生前列腺癌的機率不會增加,但是如果有偵測到疾病則可能會增加患有高度癌症的風險。總結,使用5ARI的使用對於有前列腺癌的病患的生存率沒有負面的影響。(續)
 
By iwanthair's blog

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