血管內皮生長因子在頭髮生長過程中,扮演什麼角色? 



摘要
分子生物學中蛋白質體學研究的新興與系統生物學,讓我們對於細胞發展的了解有明顯的增加,而且進步到可以控制細胞週期。在這個研究中,我們確定細胞激素角色的重要性。VEGF(血管內皮生長因子)在毛囊生命的發展中扮演一個重要的角色,不只起始生長,還有確定分化、結構與生長的時間長短。我們將探討以VEGF來治療掉髮的可行性,與是否可以做為一種在安全性與穩定性的疑慮上優於細胞激素治療的方法。

引言
過去的醫學領域中,我們將重點擺在找出外在的化學分子或元素,然後身體上應用它們來改變生理狀況。一直到最近分子生物學上的進展,特別是蛋白質體學,才完整描述出細胞內訊號是如何運作。我們現在知道許多細胞的活動是從有絲分裂然後分化,再走到細胞死亡,而這些活動大部分是由一群信號分子----細胞激素,所控制。令人驚訝的不是知道它們的存在,醫學界早已知道它們的存在了,而是它們活動模式的強度與廣泛度。細胞激素,一般叫做生長因子,的影響很重要,所以如果能被單獨分離而且適當地用來作治療藥物的話,就可以有很大的用處。這使任何意料之外的作用能透過信號的活動得知,而且是可以預期的。又因為細胞激素是大型、區域性的分子,他們更能有效地鎖定小區域。

VEGF與頭髮生長週期
為了要從沉睡中的真皮乳頭細胞形成頭髮器官,有三項必要的步驟。

細胞增生
乳頭與二級毛胚細胞必須快速增加。首先,上皮指形成然後進入真皮,複製後轉換方向往外進入表皮。一旦形成後,幹細胞從未確定的來源增生然後分化成LEF-1濃度表現特別高的頭髮基質細胞[1,2]。 
VEGF在生長期中所扮演的角色還不確定,有實驗顯示真皮乳頭細胞在生長期中表現出高濃度的VEGF mRNA[3]。這可能是因為頭髮之後為了要成為一個維持週期的器官,所以需要開始血管新生步驟;但也有可能是因為VEGF對內皮細胞除外的特定細胞有增生的效果。
另一點需要考慮的是掌控LEF-1的表現。增生透過各種包括MAPKinase的路徑來控制。MAPKinase路徑要被VEGF鈣依賴訊號所刺激[4]。所以也有可能VEGF會間接把關不受控制的增生。

細胞遷移
沒有組織化與遷移的細胞增生是不會形成頭髮,或其他器官。髮幹的結構複雜,而且角質細胞的遷移會在髮幹有先後順序的分化分層,在髮胞與基質中也是如此。
VEGF的第二個路徑比較常見,能上調節Akt/PKB基因以防止細胞死亡。但是這個路徑的其他功能則是透過上調節來產生一氧化氮的eNOS[5]。這個信號會使血管舒張還有讓細胞通透,因此可以藉由其他細胞激素使細胞遷移與做細胞內溝通。
在許多的細胞中,VEGF也經由刺激激動蛋白重組與黏著翻轉來影響細胞遷移[6]。細胞骨架的重組對於每一種細胞遷移來說都是很重要的。類似的路徑由其他細胞內的Wnt11激活,而且也利用由VEGF上調節的MAPKinase路徑來增加遷移所必須的基因轉錄[7].。

血管新生
無疑地,充足的氧氣供給與主要的氨基酸是維持髮幹生長的關鍵。但這需要血液。許多實驗中都顯示,毛囊中血流量的增加與血管的形成可以改善並且維持頭髮生長,缺少這些要素頭髮生長就會停止。
VEGF是只負責血管形成的激素。VEGF經由VEGFR2受器刺激血管細胞增生、擴張血管、遷移與組織來形成容器(血管)器官。這會在需要血液供給的地區快速地擴張新血管。VEGF也會刺激eNOS來製造一氧化氮進而刺激血管與細胞膜通透性,讓營養物可以有有效的運輸。VEGF特別地有用,因為VEGF的上調節與許多相關的路徑都是因低氧激活,所以可以作用在需要的地方[8]。

細胞死亡
一直以來,二氫睪固酮就一直是掉髮主因中的研究對象。它是一種可以穿透毛囊的激素信號,而且會下調節Bcl-2而使細胞凋零。Bcl-2與Bax還有Bad基因作用以防止細胞死亡,所以Bcl-2濃度降低時,Bax還有Bad基因就會經由同一個路徑加速細胞死亡。
VEGF阻斷Bad轉換,使細胞停留在細胞凋零前的狀態[10]。這就是說Bcl-2只能跟Bad交互作用,所以在低濃度下就可以預防細胞死亡。VEGF也可以下調節蛋白酶9[10],減少不同的細胞死亡路徑。VEGF利用這兩個路徑來預防細胞提早死亡,在預防低氧還有缺氧上扮演很清楚的角色。因此它能延長生長期的長度。

相關治療
Minoxidil
Minoxidil是大部分醫生治療掉髮會使用的藥物。令人驚訝的是,雖然理論上有很多作用模式但是卻沒有一個經過證實。Minoxidil的主要作用模式是一氧化氮的贈與。大家都知道,這個氣體信號分子會使血管舒張而且改善循環。一氧化氮信號會很快的被自由基降解,所以很多治療上會用抗氧化物來延長信號生命。超氧化物歧化酶就是一種著名的抗氧化物,它是一種更新速率(turn over rate)很高的酵素,能移除活性氧化物而且有效的減少一氧化氮的分解。

一個非常可靠且較新的理論是說,minoxidil打開Na+/K+ATPase通道的效果能改善生髮;已經證實minoxidil能打開毛囊中兩個次通道的其中一個通道。被另一個不同的特殊通道開啟者打開時,可以改善生髮,但使用通道抑制劑時,生長的效果就受阻礙[11]。

Na+/K+ATPase還有另一個功能,就是調節Ca2+離子濃度。永久地開啟通道會讓Ca2+離子濃度穩定下來。因為VEGF的增生與eNOS的刺激作用是由Ca2+調節,所以有證據顯示,如果要讓VEGFR2信號傳送有效,就必須維持Ca2+離子濃度。因此,minoxidil可以讓VEGF信號更有效,進而提升細胞內效果。於是有一個有趣的推論,minoxidil與/或透過VEGF作用的可能性事實上是因為minoxidil上調結VEGF在生長期真皮乳頭細胞中的表現。這個上調節使毛囊在經歷生長期的過程中有足夠的血管,而且很有可能是minoxidil作用模式的一部分[12]。

前列腺素 Prostaglandins
前列腺素是另一個受到廣泛研究的治療選擇。研究指出,前列腺素在生長期的很早期是活躍的,就如同許多新睫毛生長的臨床實驗中提到的,就算是在起始階段也有可能[13]。前列腺素系統很複雜,由許多不同的前列腺素組成,而且還沒有完整的研究。
VEGF被證實可以誘發前列腺素I(2)產生上皮細胞。前列腺素I(2)不太可能刺激新生髮長出,但是前列腺素I(2)受器被發現可以在頭髮角質層中特別表現,也就是說它在頭髮基質細胞分化形成外部頭髮角質上扮演重要的角色。這也可能解釋先前提到的,為什麼生長期早期需要VEGF的上調節。

Diphencyprone
Diphencyprone是另一種還不確定機制,但卻被認為是治療班禿最有效的藥物。做為一個有效的過敏原,外用diphencyprone是一種可以刺激反應使生髮正常的免疫治療劑[15]。

最近的研究指出這個”反應”分為三層。首先,CD4/CD8細胞比例在斑禿病人中明顯的不同。Diphencyprone刺激使這個比例正常化,接近一般頭皮組織中的值,1。Diphencyprone也會上調節生存素。這有助於預防班禿病患症狀會有的未成熟細胞死亡。最後,它會上調節頭髮毛囊角質細胞中VEGF的表現,維持營養物與養分的供給[16]。VEGF也有抗細胞死亡的功能,下調節毛囊細胞死亡的關鍵,Casp9與Bad基因[10]。雖然我們還是不知道斑禿發病的原因,但是VEGF解釋了目前最成功的治療為什麼會成功的部分原因。(續)
By iwanthair's blog & Jinny

 

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